CircSEMA4B通过编码一种新的蛋白SEMA4B-211aa并调节AKT的磷酸化来抑制乳腺癌的进展

摘要：PI3K/AKT信号通路在调控乳腺癌（BC）的肿瘤发生、复发和转移中起着重要作用。在本研究中，我们发现了一种具有蛋白质编码潜力的环状rna，我们将其命名为circSEMA4B。CircSEMA4B可以编码一种新的蛋白，SEMA4B-211aa。circSEMA4B和SEMA4B-211aa在BC组织和细胞系中均显著下调。circSEMA4B的低表达与BC患者的TNM分期、肿瘤大小、淋巴结转移和远处转移呈正相关。功能研究表明，circSEMA4B和SEMA4B-211aa在体内、外均能显著抑制BC的增殖和迁移。值得注意的是，SEMA4B-211aa通过与p85结合，抑制了PIP3的生成，从而抑制了AKT（Thr308）的磷酸化。CircSEMA4B通过miR-330-3p/PDCD4轴抑制AKT（Ser473）的磷酸化。综上所述，circSEMA4B是一种新的PI3K/AKT信号通路的负调控因子，为BC的潜在机制提供了新的机制见解。

乳腺癌（BC）是世界范围内女性最常见的恶性肿瘤。在过去的几十年里，尽管BC的诊断和治疗治疗取得了飞跃，但由于复发、远处转移和化疗耐药的发生率高，BC的死亡率仍然很高。因此，深入研究BC发病和转移的分子机制是一个迫切需要解决的问题。

PI3K/AKT信号通路在BC致癌信号通路中起着核心作用。在高达70%的人类BC中，发现PI3K/AKT信号通路经常发生失调。PI3K/AKT通路是最常见的突变途径之一，在包括细胞存活、生长、增殖和运动[5]等多种细胞过程中的关键调控因子，使其成为一个有吸引力的治疗靶点。因此，我们致力于开发BC中PI3K/AKT信号通路的靶向治疗。环状rna（circRNAs）是一类非编码RNA(ncRNAs），其特征是没有5‘帽或3’聚(A)尾巴，提供了更高的抵抗RNase和环境降解的能力。因此，与传统的线RNA相比，环状rna在组织、血液和外泌体中更为稳定。环状rna的高度稳定性和显著的组织特异性使其成为疾病诊断和治疗[14,15]的可靠生物标志物。既往研究表明，大多数环状rna起源于外显子型，主要位于细胞质中。这种类型的环状RNA通常通过作为miRNA海绵并与RNA结合蛋白（RBP）结合来参与BC肿瘤的发生。例如，hsa_circ_0005273调控miR-200a-3p/YAP1轴，灭活河马信号通路，促进BC进展[20]。Circ-Foxo3可以同时结合p53和MDM2，促进在BC中通过MDM2将泛素添加到p53中。少量内含子保留的环状rna大多存在于细胞核中，通常作为亲本基因转录[22]的正调控因子。环状rna，作为一类ncrna，以前被认为没有编码蛋白质的能力。然而，最近的研究表明，一些含有开放阅读框（orf）的细胞质环状rna可以编码功能多肽或蛋白。发现两种翻译起始机制促进5‘帽独立翻译。第一个是内部核糖体进入位点（IRES）的存在。另一个原因是n6-甲基腺苷（m6A）残基的存在。然而，到目前为止，很少发现编码蛋白的环状rna参与BC肿瘤发生[28]。在本研究中，我们首次发现由信号素4B（SEMA4B）基因产生的circSEMA4B在BC组织和细胞系中显著下调。通过生物信息学分析和机制研究，我们证实了circSEMA4B编码了一个211个氨基酸（aa）蛋白，我们将其命名为“SEMA4B-211aa”。功能研究显示，circSEMA4B和SEMA4B-211aa在BC中均发挥抑癌因子的作用。值得注意的是，circSEMA4B通过编码新的蛋白SEMA4B-211aa和海绵化miR-330-3p来抑制PI3K/AKT信号通路的激活，这表明它是BC治疗的一个有价值的治疗靶点。

https://www.nature.com/articles/s41419-022-05246-1

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