大型临床试验和现实世界研究表明，无论是否存在糖尿病，钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂对肾脏结局的有益影响。然而，该机制仍不清楚。在这里，我们使用缺血/再灌注诱导的纤维化模型分析了SGLT2抑制剂达格列嗪对肾脏交替的抗纤维化和抗炎作用。转录组和代谢组分析表明，达格列嗪治疗可减轻纤维化肾皮质组织中三羧酸（TCA）循环代谢物的积累和炎症的上调。此外，达格列嗪显著减轻了哺乳动物雷帕霉素靶点和缺氧诱导因子-1α信号的激活，并恢复了管状细胞优先的脂肪酸氧化。值得注意的是，达格列嗪显著阻断了NOD-、LRR-和含吡啶结构域的蛋白3（NLRP3）炎症小体激活。我们进一步证明，在达格列嗪治疗的小鼠中，由于异柠檬酸脱氢酶2减少，免疫应答基因1和线粒体柠檬酸载体增加，来自TCA循环的免疫调节代谢物衣康酸显著增强，这有助于达格列汀对NLRP3炎症小体激活的抑制作用。此外，给予细胞可渗透的衣康酸替代物可防止NLRP3炎性小体的激活，并保护肾脏免受纤维化的发展。我们的结果确定了在进行性慢性肾病中SGLT2抑制对肾脏益处的代谢和炎症耦合的新机制。